急性化疗相关性腹泻的处理

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引言大多数化疗药物都以快速分裂的细胞为目标，消化道中的此类细胞受到药物作用后可导致多种症状。本文将化疗引起的腹泻称为化疗相关性腹泻(chemotherapy-related diarrhea, CRD)，这是癌症患者的常见问题，最常见于使用氟嘧啶类药物[特别是氟尿嘧啶(fluorouracil, FU)和卡培他滨]和伊立替康的患者。腹泻通常是含氟嘧啶类药物和伊立替康的化疗方案的剂量限制性和主要毒性反应。使用这些药物时重度(3级或4级(表 1))腹泻的发生率为5%-44%，且发生率因使用剂量、具体使用的药物和给药方案的不同而异。(参见“化疗药物的肠道毒性”，关于‘氟尿嘧啶’一节和“化疗药物的肠道毒性”，关于‘伊立替康’一节)

除了传统细胞毒性药物外(如氟嘧啶类药物和伊立替康)，一些分子靶向药物也与CRD有关：

●对于多种酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)，如阿法替尼、色瑞替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼和舒尼替尼，腹泻是仅次于皮疹的最常见毒性反应。接受治疗的患者中约有一半会出现腹泻，不过重度(3级或4级)腹泻的发生率低于传统细胞毒性药物。腹泻在使用色瑞替尼和阿法替尼的患者中尤为常见，发生率为75%-86%，但重度腹泻的发生率仅为6%-16%。(参见“化疗药物的肠道毒性”，关于‘小分子表皮生长因子受体抑制剂’一节和“化疗药物的肠道毒性”，关于‘血管内皮生长因子受体的小分子抑制剂’一节和“化疗药物的肠道毒性”，关于‘拉帕替尼和帕妥珠单抗’一节和“化疗药物的肠道毒性”，关于‘间变性淋巴瘤激酶抑制剂’一节)

●抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的单克隆抗体单药治疗时很少引起重度腹泻，但当与细胞毒性化疗药物联用时可使重度腹泻的发生率增加。(参见“化疗药物的肠道毒性”)

•抗血管生成药阿柏西普是一种重组融合蛋白，由血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)受体1和2的VEGF结合部分与人IgG1的Fc部分融合而成，当其与FOLFIRI(伊立替康+亚叶酸+短期输注FU)化疗方案联用时，重度腹泻的发生率会增加10%[1]。当阿柏西普与FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸+短期输注FU)化疗方案联用时，重度腹泻的发生率增加8%[2]。

●患者采用细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA4)抑制剂易普利姆玛和程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)抑制剂尼沃单抗和帕博利珠单抗进行检查点抑制剂免疫治疗时，免疫介导的重度结肠炎发生率高达9%。阿特珠单抗和德瓦鲁单抗是抗程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)抗体，也可引发腹泻，但很少引起重度腹泻[3,4]。(参见“检查点抑制剂免疫治疗的患者选择标准与相关毒性”，关于‘腹泻/结肠炎’一节)

CRD是多种化疗药物的潜在致命性严重并发症，常需要住院才能获得足够的支持治疗。CRD还可能导致治疗延迟和依从性降低，这些均可能影响长期结局。

本文将总结CRD的处理。CRD的发病机制、氟嘧啶类药物和伊立替康相关性腹泻的预测标志物，以及接受免疫检查点抑制剂治疗者腹泻的处理详见其他专题。(参见“化疗药物的肠道毒性”，关于‘腹泻’一节和“检查点抑制剂免疫治疗的患者选择标准与相关毒性”，关于‘腹泻/结肠炎’一节)

机制概述一般而言，大多数CRD有三种不同的病理生理发病机制：管腔吸收能力降低(由手术或化疗药物本身引起的上皮损伤导致)或肠腔中促分泌素引起的电解质分泌增加，称为分泌性腹泻；管腔内渗透性物质增加，导致渗透性腹泻；胃肠动力改变。一般情况下，分泌性腹泻的特征是禁食后仍持续腹泻，大便量>1L/d，且日间和夜间均可出现，而在渗透性腹泻中这些特征并不常见。(参见“化疗药物的肠道毒性”)

简单地说：

●FU和伊立替康均可引起肠黏膜损伤，导致上皮细胞丢失和分泌性腹泻[5]。

●在接受FU治疗的患者中，约有10%的患者肠道刷状缘内乳糖酶表达下降，导致乳糖不耐受并引起渗透性腹泻[6,7]。

●伊立替康相关早发型腹泻(即，药物输注期间或数小时内)由胆碱能介导(即，与动力增加相关)[8]。相反，伊立替康相关迟发型腹泻并非由胆碱能介导，而是与多种因素相关，包括动力障碍和分泌因子，以及药物对肠黏膜的直接毒性作用。(参见“化疗药物的肠道毒性”，关于‘具体的药物’一节)

●TKI相关腹泻通过多种机制发生。目前已提出的机制包括EGFR信号通路调节异常引起的氯离子分泌增加、结肠隐窝损伤、肠道动力障碍和肠道菌群改变。

相反，由CTLA4抑制剂易普利姆玛和PD-1抑制剂尼沃单抗和帕博利珠单抗组成的免疫检查点抑制剂治疗引起的腹泻是由免疫介导的。相关内容详见其他专题。(参见“检查点抑制剂免疫治疗的患者选择标准与相关毒性”，关于‘腹泻/结肠炎’一节)

临床表现概述CRD的初始表现通常为排便频率增加和/或排稀便。CRD常伴有气体过多和/或肠痉挛。CRD可进展为重度腹泻，出现频繁水样便。CRD可能严重影响日常活动能力，某些情况下甚至可能危及生命。这些患者的临床表现包括容量不足、急性肾损伤和电解质紊乱，例如低钾血症、代谢性酸中毒以及低钠血症或高钠血症，后两者的发生取决于水摄入量，其中低钠血症是因血容量不足刺激抗利尿激素释放，导致增加的水摄入量无法排出，而高钠血症是由于水摄入量不足以补充损失量。感染(包括危及生命的脓毒症)可由肠黏膜破坏引起，而在化疗诱导免疫抑制的情况下，肠黏膜破坏会加重。(参见“化疗药物的肠道毒性”)

由于有脱水和感染的风险，重度CRD患者常需要住院才能获得足够的支持治疗[9-12]。CRD的其他后果包括治疗成本增加、生存质量下降、治疗延迟以及对治疗方案的依从性降低(如果化疗是以治愈为目的，这可能会影响长期结局)[10]。

临床评估通常使用美国国立癌症研究所的《不良事件常用术语标准》(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)等级来描述CRD的严重程度，最新版本(v5.0)见表(表 1)。严重程度取决于每日排便次数或与基线相比造瘘口分泌物增加，住院需求以及对自我护理能力的影响。在评估CRD严重程度时，确定患者的基线排便情况至关重要。虽然这些标准足以用于研究目的，但由于未考虑腹泻量或持续时间，这些标准受到了批评[13]。已有人制定出了其他经过验证的CRD测量量表，但尚未得到普及[14]。

评估 — 流程图概括了CRD的一般评估和治疗方法(流程图 1)，其依据是现有的一些指南[13,15,16]。

病史和体格检查 — 对CRD患者进行评估时，首先采集病史，根据NCI CTCAE等级确定其严重程度(表 1)。此外，还应确定腹泻量和持续时间，且采集病史时应询问有无可能促成腹泻的食物或药物(通常应避免对CRD患者使用)(表 2)[13]。近期使用质子泵抑制剂、非甾体类抗炎药、抗生素、轻泻药和/或大便软化剂(如，用于预防阿片类药物引起的便秘)都可引起或促成腹泻。

由于化疗引起的黏膜损伤可导致暂时的乳糖酶缺乏，摄入含奶食物可能是导致腹泻的重要诱因，应注意询问。(参见“乳糖不耐受的临床表现、诊断和治疗”)

还应认识到其他因素也可促使癌症化疗患者发生腹泻，因此采集病史时应注意有无肠道感染[例如艰难梭菌(Clostridioides difficile，旧称Clostridium difficile)，特别是既往感染过艰难梭菌的患者]、腹盆腔放疗、既往肠切除术、吸收不良、摄入过量轻泻药或人工甜味剂，以及粪便嵌塞。有厌食、腹胀或腹痛及频繁排软便或稀便(而非水样泻)的患者可能存在溢出性腹泻(即，嵌塞大便周围的粪便溢出)。存在发热、头晕或腹痛时应注意是否发生并发症，如脓毒症或肠梗阻。(参见下文‘鉴别诊断’)

回肠造口患者发生重度腹泻的风险增加，且因回肠造口排出大量水样排泄物导致脱水的风险也增加。回肠造口患者的平均造口排出量为500-1300mL/d。回肠造口排出物中含有大量的钠和钾。每日液体损失使得回肠造口患者有较大的风险发生脱水和电解质紊乱，尤其是在排出物增加的情况下。回肠造口患者通常会使用洛哌丁胺来减少回肠造口的排出量，因此应仔细询问洛哌丁胺的使用情况和液体经口摄入情况。(参见“回肠造口或结肠造口患者的常规护理和造口并发症的治疗”，关于‘回肠造口患者’一节)

应进行详细的体格检查，以评估是否存在容量不足如皮肤弹性降低、低血压(主要是直立性低血压)和低颈静脉压和感染的征象。

检查 — 实验室检查应针对CRD的并发症和原因，包括全血细胞计数和包括镁在内的标准生化筛查。若患者存在重度(3级或4级)腹泻，持续性轻至中度(1级或2级)腹泻，或腹泻伴中性粒细胞减少、发热或大便带血，则需行血液和大便培养，以及艰难梭菌产毒菌株的诊断性检查。 (参见下文‘感染性病因’)

大多数急性CRD患者通常不需行影像学检查。然而，对于有发热、腹膜刺激征或血性腹泻的患者，腹部影像学检查(最常采用CT)对于发现潜在并发症(如肠穿孔、脓肿或中性粒细胞减少性小肠结肠炎)或排除与化疗无关的腹泻原因(如肠缺血)十分重要。可能还需请外科会诊在处理这些患者。可显示大便范围的腹部X线摄影有助于检测疑似溢出性腹泻患者。

绝大多数患者不需内镜检查，但应考虑将其用于难治性患者和慢性腹泻(即整个化疗周期持续存在腹泻)或血性腹泻患者。(参见下文‘淋巴细胞性结肠炎’和‘难治性患者的治疗’)

鉴别诊断 — 在化疗期间发生腹泻的患者也可能存在器质性病因，这可能与化疗有关或无关，因此不应忽视。这些器质性病因包括小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)，脂肪或胆汁酸吸收不良，摄入过量山梨醇或乳糖不耐受，炎症和感染性原因，以及粪便嵌塞。

小肠细菌过度生长所致脂肪和碳水化合物吸收不良 — 虽然很难确诊，但有报道称，SIBO可见于肠切除术后和盆腔放疗后的免疫抑制患者[17-19]。SIBO可引起脂肪吸收不良和碳水化合物吸收不良，前者的机制是细菌性胆汁酸去结合，后者则是因肠道细菌对碳水化合物的腔内降解所致。患者常诉腹部不适、肠胃气胀，以及大便恶臭、油腻且难以冲走。脂溶性维生素和维生素B12缺乏(被肠道细菌消耗)，以及叶酸水平升高(由肠道菌群合成)是SIBO的间接生化指标[20]。诊断SIBO最常依赖于非侵入性碳水化合物呼气试验，其敏感性仅约60%[20]。空肠抽吸物培养被认为是参考标准，不过操作起来较为困难。(参见“小肠细菌过度生长的临床表现与诊断”)

治疗方法为抗生素，可治愈腹泻。(参见“小肠细菌过度生长的治疗”)

其他原因所致脂肪吸收不良 — 接受抗肿瘤治疗的患者可发生非SIBO导致的脂肪吸收不良。据报道，胰腺外分泌功能不全可发生于接受造血细胞移植预处理方案时[21]和胰十二指肠切除术后。(参见“胰头病变的手术切除”，关于‘补充胰酶’一节)

肿瘤浸润导致的淋巴管阻塞，放疗引起的肠淋巴管扩张和大量小肠切除(小肠切除>100cm)可能也会导致游离脂肪酸吸收不良，从而引起腹泻[15]。

胆汁酸吸收不良或胆汁酸腹泻(胆汁酸分泌过多)可能由化疗引起的回肠末端上皮损伤导致。一项分析纳入了506例既往接受过癌症治疗(包括放疗、手术或化疗)的患者(这些患者均因长期稀便或水样便而就诊于英国皇家马斯登医院的胃肠病科)，发现胆汁酸吸收不良或胆汁酸腹泻的初诊率超过40%[22]。接受过盆腔放化疗的患者比仅接受盆腔放疗的患者更容易出现胆汁酸吸收不良，这可能是由回肠末端的放疗增敏导致。由于切除了末端回肠，右半结肠切除术可引起胆汁酸吸收不良。胆汁酸吸收不良/胆汁酸性腹泻也通常与胰十二指肠切除术相关。

对于整个化疗周期中持续存在CRD的患者(如，长期排稀便的患者)，应考虑转诊胃肠病科，以评估有无胆汁酸吸收不良的可能性。也可尝试胆汁酸结合树脂(如，考来烯胺)经验性治疗。(参见“资源丰富地区成人慢性腹泻的诊治”)

感染性病因 — 在成人中，可引起急性腹泻的感染因子包括沙门氏菌(Salmonella)、志贺氏菌(Shigella)、弯曲杆菌(Campylobacter)、大肠埃希菌(Escherichia coli)和艰难梭菌。常规大便培养可识别沙门氏菌、弯曲杆菌和志贺氏菌，在美国这是细菌性腹泻的3个主要病因。在有急性腹泻症状的患者中，上述任意一种病原体的大便培养呈阳性即可判定为真阳性。

艰难梭菌结肠炎 — 艰难梭菌结肠炎是癌症患者的常见问题，主要原因是经常口服抗生素和住院。然而，一些报道显示，化疗后未使用任何抗生素的患者也可发生这种并发症[23-25]。可能的机制是化疗诱导的肠损伤促进了艰难梭菌的增殖。

据报道，使用含紫杉醇方案的患者常发生艰难梭菌相关腹泻，特别是使用“剂量密集”方案者[26]。病情可从轻度到暴发性不等；处理方法详见其他专题。(参见“成人艰难梭菌感染的临床表现和诊断”和“成人艰难梭菌感染的治疗和预防”)

血性腹泻 — 血性腹泻患者需要额外检测2种潜在的病原体：肠出血型大肠埃希菌(enterohemorrhagic E. coli, EHEC；即大肠埃希菌O157:H7)和溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)。EHEC可在特殊的平板上分离得到，也可通过粪便抗原检测或PCR识别。除了培养以外，在条件允许时，我们还会检查血性大便是否存在志贺毒素、粪便白细胞或乳铁蛋白；如果粪便白细胞/乳铁蛋白检测结果为阴性，我们就会检测是否存在阿米巴病。

中性粒细胞减少性小肠结肠炎 — 中性粒细胞减少性小肠结肠炎(一种坏死性小肠结肠炎或盲肠炎)是接受诱导治疗的白血病患者最常发生的消化道并发症之一，也可发生于其他恶性肿瘤患者和接受干细胞支持的大剂量化疗之后[27,28]。

中性粒细胞减少性小肠结肠炎的发病机制、危险因素、诊断和治疗详见其他专题。(参见“中性粒细胞减少性小肠结肠炎(盲肠炎)”)

缺血性结肠炎 — 据报道，少数使用含多西他赛方案的转移性乳腺癌患者发生了缺血性结肠炎，其中包括一项关于多西他赛和长春瑞滨的Ⅰ期研究中14例患者中的3例[29,30]。典型的发作时间为给药后4-10日。急性结肠缺血患者通常表现为快速发作的轻度腹痛，以及受累肠道处压痛(通常位于左腹部)。腹痛发作后24小时内通常会出现少量至中等量的直肠出血或血性腹泻。(参见“成人肠缺血的概述”)

粪便嵌塞 — 有厌食、腹胀或腹痛及频繁排软便或稀便(而非水样泻)的患者可能存在溢出性腹泻(即，嵌塞大便周围的粪便溢出)[15]。直肠指诊通常会发现嵌塞。

淋巴细胞性结肠炎 — 接受阿柏西普治疗的患者可能出现淋巴细胞性结肠炎(显微镜结肠炎)，布地奈德特异性治疗可能对这些患者有益[31]。这些患者通常会表现为在整个化疗周期中持续存在腹泻(即慢性腹泻而不是急性腹泻)。对于化疗期间有慢性腹泻的患者，应转诊胃肠病科进行诊断性检查，包括结肠镜检查。(参见“显微镜(淋巴细胞性和胶原性)结肠炎的临床表现、诊断和治疗”)

治疗CRD的治疗包括非药物和药物干预措施以减缓腹泻，以及仔细连续的评估疗效，并排除严重容量不足或需要针对性干预或住院治疗的其他危险因素。

根据腹泻的严重程度和其他恶化因素进行治疗 — 初始治疗取决于腹泻的严重程度，以及是否存在其他“危险因素”。根据2004年CRD治疗学术小组的共识指南[13]，我们推荐将CRD患者分为“无并发症的”或“有并发症的”。根据严重程度和恶化因素评估和治疗CRD的流程见流程图(流程图 1)，具体治疗策略详见下文。

无并发症的轻至中度化疗相关性腹泻 — 存在轻至中度(1级或2级(表 1))腹泻，但无中至重度腹绞痛、2级或更严重的恶心/呕吐(表 3)、体能状态下降、发热、明确出血或疑似脱水的患者，属于“无并发症的”CRD。这些患者可先在家中接受保守治疗，包括口服补液、饮食调整和止泻治疗(最初通常给予4mg洛哌丁胺，然后每4小时或每次排稀便后给予2mg)。(参见下文‘一般措施’和‘洛哌丁胺和地芬诺酯-阿托品’)

若12-24小时后仍存在症状(但症状并未加重，也未出现令人担忧的体征和/或症状)，则可将洛哌丁胺的剂量增加至每2小时2mg。若已给予大剂量的洛哌丁胺，但12-24小时后仍存在轻至中度腹泻，则患者应接受门诊评估；评估水合状态、是否存在中性粒细胞减少和电解质异常；并送检大便进行培养和针对艰难梭菌产毒菌株的诊断性检查。若患者不存在并发症性腹泻(中至重度腹绞痛、2级或更严重的恶心/呕吐(表 3)、体能状态下降、发热、低血压、中性粒细胞减少、明确出血)的其他危险因素和胸痛，也未曾因CRD入院，则可在门诊给予奥曲肽治疗。(参见下文‘洛哌丁胺难治性患者’)

若给予大剂量洛哌丁胺及加用奥曲肽后，患者仍存在轻至中度腹泻、进展为重度(3或4级(表 1))腹泻，或出现并发症性腹泻的其他危险因素，均应立即入院进一步评估和治疗。

有并发症的化疗相关性腹泻 — 3或4级腹泻患者(表 1)，以及1或2级腹泻但伴有中重度腹绞痛、2级或更严重的恶心/呕吐(表 3)、体能状态下降、发热、脓毒症、中性粒细胞减少、明确出血或脱水的患者，属于“有并发症的”CRD。英国一个多学科小组在2014年制定的CRD指南不仅涵盖对这些并发症症状的识别，还将胸痛和既往因CRD入院作为需要积极治疗的潜在严重腹泻征象[15]。

这些患者大多需要入院接受静脉补液、奥曲肽、心血管状态监测、连续评估电解质，必要时还需使用抗生素。然而，部分尚未接受洛哌丁胺充分治疗的3级腹泻患者，若无脱水且无令人担忧的体征或症状，可先在家中治疗[15]。(参见下文‘洛哌丁胺和地芬诺酯-阿托品’)

如尚未行大便培养和针对艰难梭菌产毒菌株的诊断性检查，则应进行检查。血性腹泻患者需要额外检测至少2种潜在病原体：EHEC和溶组织内阿米巴。除了培养以外，还应检查血性大便有无志贺毒素、粪便白细胞或粪便乳铁蛋白；如果粪便白细胞/乳铁蛋白检测为阴性，我们会检测肠阿米巴病。(参见“资源丰富地区成人急性腹泻的处理方法”，关于‘血性腹泻’一节和“肠道溶组织内阿米巴病”，关于‘诊断’一节)

对有发热、腹膜刺激征或血性腹泻的患者，应行紧急腹部和盆腔CT扫描，并请外科会诊[15]。若患者存在中性粒细胞减少，尽可能避免手术是较为谨慎的做法。(参见上文‘检查’)

对于存在中性粒细胞减少的CRD患者或有发热或血性腹泻的患者，推荐行血培养。

对于在含氟嘧啶类药物的第1个化疗周期内出现重度症状(腹泻、黏膜炎、骨髓抑制)的患者，如怀疑有氟嘧啶代谢酶[即二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)或胸苷酸合成酶]缺乏，或无意中过量使用了FU或卡培他滨，则应使用三醋酸尿苷。为了有效，必须在最后一次使用FU或卡培他滨后96小时内开始使用三醋酸尿苷。(参见下文‘三醋酸尿苷’)

一般措施 — 初始非药物干预措施包括避免可能加重腹泻的食物(表 2)，并使用含有水、盐和糖的液体(如肉汤或运动饮料佳得乐)进行积极的口服补液(因为葡萄糖可促进肠道钠吸收)[32]。这些原则类似于感染性腹泻的初始治疗原则。(参见“资源丰富地区成人急性腹泻的处理方法”，关于‘补液’一节和“资源丰富地区成人急性腹泻的处理方法”，关于‘膳食推荐’一节)

由于潜在的黏膜损伤和吸收表面积减少，患者应摄入易消化的食物，直到CRD消退。应建议患者遵循“BRAT”膳食(即香蕉、大米、苹果酱和吐司)[16]。应避免摄入新鲜水果和蔬菜，因为它们会加重腹泻，但香蕉除外，它们可能具有收敛作用。应避免使用高渗透性膳食补充剂[13]。CRD患者可能暂时不能耐受乳糖[6,7]，因此应遵循无乳糖膳食(表 4)直至CRD消退。特别要注意的是，若腹泻严重，清流质膳食可使肠道得到休息并减少腹泻量。

应禁酒，因为可引起脱水。应避免摄入咖啡因，因其可刺激消化道动力。

应嘱患者停用其他可引起腹泻的药物和补充剂，如大便软化剂、轻泻药、蓟浸膏、芦荟、锯叶棕、西伯利亚人参、车前子、辅酶Q10、大剂量维生素C和绿茶[16]。乳糖通常被用作药物的赋形剂。对于大多数药物，乳糖的量不足以引起乳糖不耐受患者出现症状，不过高敏感个体可能会受到影响，特别是当他们摄入了多种含有乳糖的药物时[33,34]。

停止化疗 — 腹泻患者口服抗肿瘤药物的管理因具体药物而异，在美国，药品说明书中通常包含对药物剂量调整的推荐。一般来说：

●抗EGFR TKI(阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼)–对于2级腹泻，继续服用化疗药物。如果使用洛哌丁胺48小时后患者仍无反应，则暂时停用这些药物直至腹泻降至1级，之后可减少剂量恢复用药(阿法替尼和厄洛替尼)。对于3级或4级腹泻，停用TKI直至腹泻降至1级，然后通常减少剂量再恢复用药。如果腹泻未在14日内降至1级，则应永久停药。

对于拉帕替尼(lapatinib)，美国的药品说明书推荐3级腹泻患者或有并发症表现(中至重度腹绞痛、2级或更严重的恶心/呕吐(表 3)、体能状态下降、发热、脓毒症、中性粒细胞减少、明确出血或脱水)的1/2级腹泻患者暂时停用该药物，在腹泻降至1级后再减少剂量恢复用药。4级腹泻患者则应永久停药。

●对于间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)抑制剂色瑞替尼(ceritinib)，美国的药品说明书推荐，如果患者接受了最佳抗腹泻治疗但仍存在重度或无法耐受的腹泻，则应停用该药，待腹泻缓解后减少剂量再恢复用药。

●对于卡培他滨(capecitabine)，美国的药品说明书推荐，当发生2级或更严重的腹泻时，暂时停用该药，直至腹泻降为0/1级。

虽然美国的药品说明书没有明确声明这么做，但发生2级或更严重的腹泻时，我们也会停止输注FU，直至腹泻降为0/1级。

药物治疗

洛哌丁胺和地芬诺酯-阿托品 — 我们推荐使用洛哌丁胺进行CRD的初始治疗，而非地芬诺酯-阿托品。对于轻至中度(1/2级)无并发症的CRD，我们建议的初始剂量为4mg，之后每4小时2mg，或每次稀便后2mg。对于重度(3/4级)腹泻患者，并发中至重度腹绞痛、2级或更严重的恶心/呕吐(表 3)、体能状态下降、发热、脓毒症、中性粒细胞减少、明确出血或脱水的轻至中度腹泻患者，或洛哌丁胺治疗24小时后仍存在轻至中度无并发症腹泻的患者，我们建议使用大剂量洛哌丁胺(最初4mg，之后每2小时2mg)。

CRD的主要治疗药物是阿片类药物。洛哌丁胺(Imodium)和地芬诺酯-阿托品(Lomotil)最常用，且均经美国FDA批准用于该病。两者都可快速起效。

洛哌丁胺是一种合成阿片类药物，可与肠壁中的μ阿片类受体结合，通过激活μ受体抑制乙酰胆碱的释放，从而抑制肠道蠕动[35]。这减缓了胃肠传输时间，从而延长肠道内水分的吸收时间[36-38]。抑制乙酰胆碱释放也会导致抗分泌活性，因为毒蕈碱乙酰胆碱受体存在于肠壁的分泌性上皮细胞中[39]。由于这些作用，洛哌丁胺可减少液体和电解质的丢失，减少粪便量，并增加粪便的稠度。

洛哌丁胺可迅速被消化道吸收并被肝脏深度代谢。洛哌丁胺进入体循环的量很少(全身生物利用度仅为0.3%)，血脑屏障会阻止吸收入血的洛哌丁胺进入中枢神经系统[15]。因此，与其他中枢性阿片类药物(如芬太尼、可待因、甚至是地芬诺酯)相比，洛哌丁胺的中枢与外周阿片类药物作用差距更大[36]。主要的不良反应是便秘。

地芬诺酯是一种合成阿片类药物，是哌替啶的衍生物；它可抑制过度的消化道动力和蠕动；商用制剂中含有未达治疗剂量的阿托品，可减少滥用倾向。过量使用地芬诺酯-阿托品可导致过度胆碱能和中枢麻醉作用，出现嗜睡、潮红、口干、心动过速、瞳孔散大、皮疹和恶心等症状[40]。

洛哌丁胺和地芬诺酯-阿托品均可有效控制各种原因引起的急性和慢性腹泻。尚无随机试验在CRD患者中直接比较过洛哌丁胺与地芬诺酯。然而，双盲交叉研究重比较这些药物的疗效数据表明，对于多种非化疗相关急慢性腹泻，洛哌丁胺均更为有效，可更快速地控制腹泻并延迟腹泻首次复发的时间[41-48]；此外，其副作用也更轻，尤其是具有无中枢麻醉作用这一优势[49]。在现有的几项CRD治疗指南中，洛哌丁胺是首选的治疗方法[13,15,50,51]。

治疗CRD时，洛哌丁胺的标准初始剂量是4mg，之后每4小时或每次稀便后2mg。4项随机安慰剂对照试验确定了该剂量洛哌丁胺用于多种急慢性腹泻的疗效[52-55]。该剂量已被经验性地用于CRD患者，且被证明是有效的[56-59]。然而，该方案对重度(3/4级)CRD仅有中度疗效[59,60]。在一项针对以FU为基础的化疗引起的1-4级腹泻患者的研究中，洛哌丁胺的初始剂量为4mg，之后每8小时使用4mg(每24小时16mg)且持续最长48小时，结果显示1/2级腹泻患者的缓解率为84%，但在3/4级腹泻患者中缓解率仅为52%(表 1)[59]。

多项研究表明一种更积极的洛哌丁胺方案可显著减少腹泻，该方案初始剂量为4mg，之后一次2mg、每2小时1次，或一次4mg、每4小时1次，直至持续12小时无腹泻；推荐将该方案用于重度腹泻者，以及接受大剂量伊立替康或伊立替康+快速推注FU+亚叶酸(即IFL方案，因毒性过大而不再受青睐)而引发腹泻者[13,59-65]。

虽然这些数据大多来自接受以伊立替康为基础的化疗方案的患者，但无论具体使用何种化疗方案，对重度(3/4级)或有并发症的CRD患者，我们均使用较大剂量的初始治疗。

洛哌丁胺的使用不应受限于药品说明书，其指出在24小时内总剂量不应超过16mg(8片)。应告知患者洛哌丁胺不会被吸收，且经粪便排出，用其治疗CRD时不大可能有过量的风险[15]。(参见下文‘患者教育’)

奥曲肽 — 对洛哌丁胺无效的CRD患者，我们推荐使用奥曲肽。我们建议初治剂量为一次100或150μg，一日3次，皮下注射(或50-150μg/h，静脉给药)。如果低剂量无效，则应将奥曲肽的剂量快速升高至一次500μg，一日3次，皮下注射/静脉给药。

奥曲肽是一种合成的生长抑素类似物，可有效控制与许多疾病相关的腹泻，这些疾病包括类癌综合征、分泌血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP)和胃泌素的肿瘤，以及短肠综合征。(参见“类癌综合征的治疗”，关于‘生长抑素类似物治疗’一节和“血管活性肠肽瘤：临床表现、诊断和治疗”，关于‘生长抑素类似物’一节和“佐林格-埃利森综合征(胃泌素瘤)的治疗和预后”，关于‘生长抑素类似物’一节和“成人短肠综合征的治疗”，关于‘药物治疗减少液体丢失’一节)

奥曲肽可通过几种机制减少腹泻。其可直接作用于上皮细胞，减少胰腺和消化道中许多激素的分泌，包括VIP、血清素、胃泌素、促胰液素和胰多肽等[66]。在动物模型和临床研究中，奥曲肽可延长肠传输时间、促进肠道吸收及减少液体和电解质的分泌[67-69]。皮下注射吸收快速且完全，但效果持续时间为6-12小时，因此需要每日多次给药或静脉输注治疗[56]。缓慢释放的长效混悬液可用于肌内注射[Sandostatin长效缓释制剂(long-acting release, LAR)]；其被设计为每4周注射1次。肌内注射1小时后药物血清水平达峰，3-5日内缓慢下降，然后再缓慢增加，并在2-3周内达到平台期。FDA已批准将奥曲肽用于治疗与VIP分泌性肿瘤相关的腹泻以及类癌综合征引起的症状。(参见“类癌综合征的临床特征”和“血管活性肠肽瘤：临床表现、诊断和治疗”)

洛哌丁胺难治性患者 — 对于洛哌丁胺治疗24-48小时后仍持续腹泻的患者，我们推荐奥曲肽治疗[13]。增大洛哌丁胺的剂量不大可能有效[13]。关于使用地芬诺酯-阿托品治疗洛哌丁胺难治性腹泻的疗效，目前尚无研究发表，但由于地芬诺酯-阿托品也属阿片类药物，故对于积极的洛哌丁胺治疗无效的重度腹泻患者，该药也不大可能有效。我们建议奥曲肽的初始剂量为一次100-150μg、一日3次，皮下给药，难治病例可逐渐增至一次500μg、一日3次，极少数情况下可用更大剂量(最高达一次2000μg，一日3次)。

研究显示，发生氟嘧啶类药物、伊立替康和以FU为基础的放化疗所致CRD且洛哌丁胺或地芬诺酯-阿托品治疗无效的患者，可获益于奥曲肽治疗[56,57,70-73]。在一项试验中，32例洛哌丁胺治疗无效的2/3级CRD患者(多种药物导致，包括FU、伊立替康，环磷酰胺、甲氨蝶呤和顺铂)接受了奥曲肽治疗(一次100μg，一日3次，连用3日，之后一次50μg，一日3次，连用3日)，结果显示有30例(94%)患者腹泻完全缓解[73]。24小时内、48小时内和72小时内缓解的患者人数分别为5例、14例和11例。19例患者在门诊成功治疗。该试验中未观察到奥曲肽相关不良反应，不过其他研究报道称可能发生注射部位局部疼痛、肠胃气胀、恶心、乏力、肌无力和便秘[74]。

尚未确定奥曲肽的最佳剂量。根据上述研究所示疗效，大多数指南建议初始治疗剂量为一次100μg或150μg，一日3次[13,15,50,51,75]。

然而，至少有一些研究表明奥曲肽存在剂量反应关系，增加剂量可以更好地控制腹泻[56,70,72,76]。例如：

●在FU治疗相关2级或更严重腹泻患者中进行的一项剂量递增研究中，评估了奥曲肽一次50-2500μg、一日3次、皮下注射且连用5日的安全性[70]。最大耐受剂量为一次2000μg，一日3次。剂量和腹泻完全缓解之间存在显著的相关性，且随着奥曲肽剂量的增加，完成治疗的可能性也显著增加。

●在唯一一项比较100μg和500μg两种剂量奥曲肽疗效的前瞻性研究中，59例FU所致3/4级腹泻患者接受了一日3次皮下注射给药，结果发现初始剂量更高的患者5日内腹泻完全缓解率更高(90% vs 61%)[76]。

这些数据支持将奥曲肽的剂量增加至高达一次2000μg，一日3次。奥曲肽的副作用通常较轻微，包括腹胀、绞痛、肠胃气胀和脂肪吸收不良。更高剂量时(一次2500μg，一日3次)可发生超敏反应样反应和低血糖[70]。腹泻缓解后应停用奥曲肽，以防止发生肠蠕动消失[72]。

作为初始治疗与洛哌丁胺相比 — 至少有2项关于CRD患者的随机试验显示，作为2/3级腹泻的初始治疗，奥曲肽比标准剂量的洛哌丁胺更有效(一项试验显示，截止第3日，腹泻缓解率为90% vs 15%[60]；另一项试验显示，截止第4日，腹泻缓解率为80% vs 30%[77])。然而，按照当代标准，这两项试验中洛哌丁胺的剂量均相对较低(在一项试验中为最初为4mg，之后每6小时2mg[60]；在另一项试验中为一次4mg，一日3次[77])。鉴于奥曲肽的高成本和治疗剂量洛哌丁胺的一般有效性，通常仅对大剂量洛哌丁胺治疗无效的患者使用奥曲肽作为二线治疗。(参见上文‘洛哌丁胺和地芬诺酯-阿托品’)

奥曲肽长效缓释制剂 — 皮下注射奥曲肽可有效缓解CRD，但需要一日注射3次。如上所述，奥曲肽有用于肌内注射的长效制剂。一项小型病例系列研究纳入了11例常规止泻治疗(洛哌丁胺和地芬诺酯-阿托品)失败的患者，结果表明，单剂奥曲肽LAR(初始剂量为30mg)可有效缓解重度(3/4级)CRD[78]。4例接受20mg剂量的患者中仅1例的腹泻得到缓解，而其余3例患者将剂量增至30mg后腹泻得到缓解，所有初始治疗剂量为30mg的患者腹泻也均得到缓解[79,80]。

鉴于门诊患者接受皮下注射奥曲肽治疗的不便性，许多患者无法进行注射或门诊注射不在保险报销范围内，在门诊接受治疗的洛哌丁胺难治性CRD患者可接受单剂奥曲肽LAR(30mg)治疗。然而，一项将奥曲肽LAR作为CRD二级预防措施的研究发现，当下一周期的化疗剂量降低25%，且与奥曲肽LAR 30mg联合给药时，29例患者中有8例在该周期中出现2级或更严重的腹泻。研究者推测，因奥曲肽LAR的药代动力学特征使得注射后10日内药物浓度较低，可能导致治疗无效。

其他止泻药 — 已有研究评估了其他止泻药用于CRD患者的情况。

●由于存在副作用，抗胆碱能药物并不常用。然而，当腹泻伴有严重绞痛时，这类药物可能有所帮助。

●除臭阿片酊(deodorized tincture of opium, DTO)是一种广泛使用的止泻药，不过尚无文献报道支持其治疗CRD有效。DTO含有相当于10mg/mL的吗啡。推荐剂量是在水中滴10-15滴，每3-4小时1次[60]。

也可使用镇痛剂阿片樟脑酊，它是一种低浓度制剂，含有相当于0.4mg/mL的吗啡。推荐剂量是在水中加入5mL(一茶匙)，每3-4小时1次。

●消旋卡多曲是一种脑啡肽酶抑制剂，可阻断上皮环一磷酸腺苷(adenosine monophosphate, AMP)介导的分泌。它对伊立替康引起的腹泻患者有中度活性[81]。

●布地奈德是一种口服给药的局部活性合成类固醇，由于肝脏对其首过代谢作用强，故全身活性较低。已证实其对炎症性肠病和胶原性结肠炎所致腹泻患者有效。至少有一项报告表明，伊立替康或FU所致腹泻患者口服布地奈德可能有效[82]。一项纳入14例洛哌丁胺难治性3/4级腹泻患者的Ⅰ期研究显示，口服布地奈德后，86%的伊立替康治疗患者和57%的FU治疗患者的腹泻严重程度降低至少2个等级。

阿柏西普可导致显微镜(淋巴细胞)结肠炎，接受该治疗的患者可能也可获益于布地奈德治疗[31]。(参见“显微镜(淋巴细胞性和胶原性)结肠炎的临床表现、诊断和治疗”)

口服抗生素 — 关于CRD患者口服抗生素的作用目前尚未达成共识。Benson及其同事在2004年的指南中推荐，若最初洛哌丁胺治疗12-24小时后仍存在无并发症的轻至中度腹泻，则可开始口服抗生素治疗；在这些指南发布前后，有研究发现IFL方案相关性CRD患者有死亡病例发生(许多患者是在发生中性粒细胞减少的情况下死亡的)。如上所述，该方案已不再受人们青睐。英国最近发布的指南中不包含这一推荐[15]。我们仅对有发热、低血压、腹膜刺激征、中性粒细胞减少症或血性腹泻的患者使用抗生素，并通过静脉给药。

三醋酸尿苷 — 我们推荐下列患者接受三醋酸尿苷治疗：使用氟嘧啶类药物初始剂量后发生重度腹泻，且伴有重度骨髓抑制、黏膜炎、心脏毒性或神经毒性的患者；意外过量使用氟嘧啶类药物的患者；以及在最后一剂氟嘧啶类药物化疗后96小时内出现毒性反应的患者。如果患者持续存在重度氟嘧啶类药物相关毒性反应(腹泻、骨髓抑制、黏膜炎、心脏毒性或神经毒性)，并且在最后一剂化疗后超过96小时才被发现，我们也建议启动三醋酸尿苷治疗。在首剂氟嘧啶类药物所致异常重度毒性反应恢复后，应先检测FU代谢酶的特异性高风险突变/多态性，再恢复氟嘧啶类药物治疗。(参见下文‘药物遗传学和药代动力学检测’)

三醋酸尿苷(最初称为vistonuridine)是口服给药的尿苷前体药物，是氟嘧啶类药物(包括FU和卡培他滨)的特效解毒剂。氟嘧啶类药物使用过量时，三醋酸尿苷是一种安全、有效且可能可挽救生命的治疗方法。有研究探讨了三醋酸尿苷对173例成人及儿童患者的效果，这些患者分别在2项单独的试验中接受治疗，他们要么使用了过量的FU或卡培他滨(n=147)，要么在使用FU后96小时内出现了异常重度早发型或速发型致命性毒性反应(n=26，无法确定其中DPD缺乏导致重度早期毒性反应的患者数量)[83]。总体而言，在接受三醋酸尿苷治疗的142例可评估的用药过量患者中(5例失访)，有137例(96%)患者存活至30日，急性神经毒性或心脏毒性(12例患者受累)被迅速逆转，且重度黏膜炎或白细胞减少得到预防或恢复。在诊断为癌症的141例三醋酸尿苷治疗患者中，有53例患者在30日内恢复化疗。在使用氟嘧啶类药物后出现早发型毒性反应而接受治疗的26例患者中，21例存活至30日(81%)；5例死亡患者都是在最后一剂氟嘧啶类药物治疗后超过96小时才开始使用三醋酸尿苷。与一个包含25例患者的历史队列相比，上述结果更为有利；该历史队列来源于已发表的病例报告，这些患者均过量使用FU，且报告中包含FU总剂量、给药时间和速率以及患者结局信息。总共有21例患者死亡(84%)。三醋酸尿苷的不良事件较轻微且并不常见，包括腹泻、恶心和呕吐。

对FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)中FU毒性病例进行的一项分析证实，这些患者仅接受支持治疗时结局较差[84]。死亡报告显示，尽管接受了强化支持治疗，使用FU(n=58)或卡培他滨(n=145)之后出现早发型重度或致命性毒性反应的患者仍然全都死亡了。

对于因DPD或胸苷酸合成酶缺乏而发生重度氟嘧啶类药物毒性反应的患者，使用三醋酸尿苷治疗的相关数据更少(表 5)[85]。(参见“化疗药物的肠道毒性”，关于‘预测性标志物’一节)

然而，在使用DPD抑制剂后接受FU治疗的小鼠中，已证实使用三醋酸尿苷可预防死亡[86]。因此，使用首剂氟嘧啶类药物后发生早期重度毒性反应的DPD缺乏者应该也能获益于三醋酸尿苷治疗，前提是使用氟嘧啶类药物后很快就发现了DPD缺乏。三醋酸尿苷可能会干扰氟嘧啶类药物的疗效，因此不应用于治疗非紧急毒性反应。(参见“化疗药物的肠道毒性”，关于‘二氢嘧啶脱氢酶缺乏患者的处理’一节)

三醋酸尿苷已获得欧洲药品局(European Medicines Agency, EMA)授予的孤儿药资格，用于治疗卡培他滨或FU过量。美国批准在下述情况中紧急使用三醋酸尿苷治疗：患者过量使用FU或卡培他滨后(无论是否存在症状)；患者在FU或卡培他滨给药结束后96小时内，出现影响心脏或中枢神经系统的早发型重度或致命性毒性反应，和/或早发型异常重度的不良反应(例如消化道毒性和/或中性粒细胞减少)[87]。不过，有报道称在FU或卡培他滨所致重度毒性反应的患者中，使用最后一剂氟嘧啶类药物后7日时或21日时给予三醋酸尿苷有效[88,89]。我们认为，无论距离最后一剂化疗给药多久，出现氟嘧啶类药物化疗所致重度毒性反应且疑似DPD或胸苷酸合成酶缺乏者都应接受三醋酸尿苷治疗。成人患者的三醋酸尿苷推荐剂量和给药方案(dose and schedule for uridine triacetate)为一次10g，每6小时1次，口服，共20次。对于儿科患者，推荐剂量和给药方案为一次6.2g/m2体表面积，每6小时1次，口服，共20次。

在第1剂氟嘧啶类药物所致异常严重的毒性反应恢复后，应先检测DPD(DPYD)和胸苷酸合成酶(TYMS)基因的特异性高风险突变/多态性，之后再恢复氟嘧啶类药物治疗。(参见“化疗药物的肠道毒性”，关于‘针对DPYD和TYMS变异型的药物遗传学试验’一节)

难治性患者的治疗 — 若患者接受洛哌丁胺和大剂量奥曲肽治疗后腹泻仍未消退，应请胃肠病科会诊进行上消化道内镜检查，包括十二指肠活检和抽吸物检查[15]。溃疡和糜烂可能提示病毒感染，如巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染，应行活检。十二指肠抽吸物评估可发现是否存在小肠细菌过度生长和寄生虫感染[15]。对于无盲肠炎体征的非中性粒细胞减少患者，应行可屈性乙状结肠镜检查，以评估是否存在提示CMV的溃疡或艰难梭菌相关性斑块。疑似中性粒细胞减少性小肠结肠炎患者不可进行结肠镜检查和可屈性乙状结肠镜检查。(参见上文‘中性粒细胞减少性小肠结肠炎’)

CMV是化疗患者消化道感染的最常见原因之一[15]。食管和结肠是消化道内最常见的感染部位。临床表现包括腹泻(发生率高达80%)、出血、发热和腹痛。在患者开始出现症状后3-4周内，血清学检查、病毒培养和PCR可能都不会获得阳性结果[15]。对于重度溃疡和疑似发生CMV感染的免疫抑制患者，应采用更昔洛韦进行经验性治疗。

重新开始化疗 — 对于2级或更严重的腹泻患者，大多数化疗药物通常都应该暂停，仅在毒性反应消退后再重新开始使用。

为了应对每周伊立替康化疗所致脓毒症死亡而发布的CRD指南指出，在恢复伊立替康治疗之前，患者必须保持无腹泻至少48小时，且无需使用高于基线水平的止泻药[13]。我们认为，这一关键原则适用于所有细胞毒性化疗所致CRD患者的治疗。应对患者进行教育，强调先前用药导致的CRD完全消退后才能重新开始化疗。对于所有在先前的治疗周期中出现2级或更严重腹泻(特别是有并发症的腹泻)的患者，均应强调减少剂量的必要性。

预防

患者教育 — 必须告知患者某些化疗方案(特别是含伊立替康和FU的化疗方案)的重度腹泻风险及其治疗方法。应嘱患者按照肿瘤科医生的指示使用洛哌丁胺，且不要受药品说明书的限制。洛哌丁胺不会被吸收但会通过粪便排出，CRD患者不大可能有发生洛哌丁胺药物过量的风险[15]。应嘱患者并鼓励其有任何问题均可电话咨询，包括24小时内6-8片洛哌丁胺治疗腹泻无效，以及出现腹绞痛和发热。应对患者说明可能需要当面评估、静脉输液和使用抗生素。

药物遗传学和药代动力学检测 — 减少CRD的策略包括：根据尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(uridine diphosphoglucuronate-glucuronosyltransferase 1A1, UGT1A1)基因型确定伊立替康的初始给药(UGT1A1*28等位基因纯合子个体更可能在治疗后发生中性粒细胞减少和腹泻)，对氟嘧啶类药物代谢酶DPD和胸苷酸合成酶的基因突变和多态性进行药物遗传学检测，以及根据药动学指导FU给药。但这些方法均未被广泛采纳。(参见“成人抗癌药物的剂量”，关于‘UGT1A1多态性和伊立替康’一节和“成人抗癌药物的剂量”，关于‘氟尿嘧啶类药物、DPD和TYMS变异’一节和“化疗药物的肠道毒性”，关于‘针对DPYD和TYMS变异型的药物遗传学试验’一节和“成人抗癌药物的剂量”，关于‘治疗药物监测’一节)

不过有一种情况例外，有非结合型高胆红素血症史而无可识别病因(例如溶血)的患者常有Gilbert综合征。Gilbert综合征患者编码UGT1A1的基因启动子存在缺陷，UGT1A1负责调控胆红素与葡萄糖醛酸的结合。UGT1A1蛋白还可将伊立替康的活性代谢产物SN-38[90]与葡萄糖醛酸结合。该突变的纯合子携带者具有Gilbert综合征的临床表现，但杂合子患者的胆红素水平也升高。如果因患者存在非结合胆红素升高史且无其他病因，从而确定或怀疑Gilbert综合征时，我们推荐降低伊立替康的初始剂量(例如降低25%)。(参见“Gilbert综合征与胆红素生成过多所致非结合型高胆红素血症”)

预防治疗是否有用？ — 预防性止泻治疗并不是任何化疗方案的标准方法，我们推荐不给予该治疗。

数项研究探讨了预防性止泻治疗对多种化疗方案(主要是快速推注FU+亚叶酸+伊立替康)患者的潜在益处，预防性止泻治疗包括：

●活性炭–活性炭可能有助于预防伊立替康引起的腹泻[91]。在一项研究中，28例患者在第1个治疗周期中接受了活性炭，但在第2个治疗周期中则未接受。从第1个治疗周期到第2个治疗周期，3/4级腹泻的发生率从7%增加到了25%，且未接受预防治疗的患者中，有更多患者需要使用≥10片洛哌丁胺。

●口服碱化治疗–日本的一项病例对照研究发现，在接受伊立替康和顺铂化疗的患者中，一种口服碱化肠腔的复杂治疗方案联合排便控制可能有益[92]。

●益生菌–口服“益生菌”[乳杆菌活菌(Lactobacillus)等微生物]这一治疗方法获得了人们的关注，但目前尚处于研究阶段。鉴于益生菌可成功治疗儿童腹泻病及抗生素诱导性腹泻，一项试验纳入了150例接受2种不同的FU化疗方案的患者，将这些患者随机分为两组，一组接受鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus )GG和/或纤维补充剂治疗，一组不接受[93]。结果显示，接受乳杆菌活菌补充剂者的3/4级腹泻发生率显著更低(22% vs 37%)，且因肠道毒性而需要住院治疗和减量的情况也更少。但该组患者的中性粒细胞减少性并发症数量有增加的趋势。摄入纤维不会改变化疗毒性。由于未对化疗给药方法进行分层，该试验的结论具有局限性。一项安慰剂对照随机试验探讨了益生菌用于伊立替康治疗者的情况，但因招募情况不佳而提前终止。在入组的46例患者中，使用益生菌者的腹泻次数更少且重度腹泻更少，但结果均无统计学意义[94]。还需要进一步的研究来评估此类干预措施的总体益处。

●消旋卡多曲–一项Ⅱ期随机试验证实，脑啡肽酶抑制剂消旋卡多曲不能预防或减轻伊立替康治疗者的迟发性腹泻[95]。

●奥曲肽–与其治疗作用不同，奥曲肽的预防作用尚未得到证实[79,80,96,97]。唯一一项比较奥曲肽LAR与无治疗对照组的随机研究纳入了139例因结直肠癌而接受FU、卡培他滨和/或伊立替康化疗的患者，结果显示奥曲肽LAR不能预防或减轻CRD[97]。然而，可考虑将奥曲肽LAR作为二级预防，用于在先前化疗周期中出现重度CRD的患者，以便维持化疗药物的剂量强度。一项关于在初始化疗周期中出现2级或更严重腹泻患者的研究显示该方法有益，但该研究因招募情况不佳而提前终止；将化疗剂量减少25%并加用奥曲肽LAR(一次30mg，肌内注射，一月1次)后，患者继续了化疗[80]。在第2周期中未出现2级或更严重腹泻的患者可恢复全剂量化疗，并继续使用奥曲肽。在接受这种方法的29例患者中，有10例患者能够恢复全剂量化疗而不出现重度腹泻。没有患者出现大于1级的奥曲肽相关不良事件。只有当腹泻是唯一的剂量限制性毒性，且维持化疗剂量强度对临床有重要意义时，才应考虑采用这种方法。(参见上文‘奥曲肽’)

●拉呋替丁–拉呋替丁是一种组胺拮抗剂，已被证实可减少FU诱导的黏膜损伤[98]。22例已行切除术的Ⅱ期或Ⅲ期胃癌患者被随机分配至接受辅助S1化疗或S1+拉呋替丁治疗。在化疗的基础上加用拉呋替丁将腹泻的总发生率显著降低(从83%降低至10%，P=0.002)[99]。还需进行更大规模的研究来证实这些结论。

●铝硅酸钙黏土–铝硅酸钙黏土是一种阳离子交换吸收剂，一项纳入100例患者的随机试验显示其不能预防伊立替康引起的重度腹泻[100]。

●布地奈德–布地奈德是一种口服给药的局部活性合成类固醇，已证实对炎症性肠病和胶原性结肠炎引起的腹泻患者有效。一项Ⅲ期前瞻性双盲安慰剂对照随机试验显示，布地奈德对56例接受伊立替康治疗的患者无显著的保护作用，不过有腹泻发作次数减少(0.7 vs 2.2)，腹泻持续时间缩短(1.8日 vs 4.2日)和洛哌丁胺使用频率减少的趋势(42% vs 56%)。还需要进行更大规模的研究。

●帕利夫明–帕利夫明是一种角质形成细胞生长因子，研究发现，155例接受诱导化疗的急性髓系白血病患者在化疗前后接受静脉用帕利夫明3日，可使重度腹泻的发生率从26%降至8%(P=0.01)[101]。

●谷氨酰胺–尚不清楚谷氨酰胺是否有益于预防CRD；现有研究的结果不一[102-106]。3项研究显示，对于接受放化疗的直肠癌患者[102]、接受亚叶酸调节FU化疗的结直肠癌患者[106]或接受去氧氟尿苷治疗的乳腺癌患者[104]，谷氨酰胺(2项研究中为口服，另一项研究中为肠外给药)并不能降低重度腹泻的发生率。另一方面，一项小型随机安慰剂对照试验(n=70)显示谷氨酰胺有轻度效果，在该试验中，接受亚叶酸调节FU治疗的患者预防性地口服谷氨酰胺(18g/d)可缩短腹泻持续时间，但对腹泻的严重程度没有显著影响；经过1个周期的化疗后，接受谷氨酰胺治疗的患者服用的洛哌丁胺片剂也更少(0.4 vs 2.6)[103]。

学会指南链接部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Management of symptoms and toxicities of anticancer therapy”)

总结与推荐

●化疗相关性腹泻(CRD)是癌症患者的常见问题，最常见于接受氟嘧啶类药物[特别是氟尿嘧啶(FU)和卡培他滨]、伊立替康、几种分子靶向药物(包括索拉非尼、舒尼替尼、阿法替尼、色瑞替尼)、表皮生长因子受体(EGFR)靶向药物(包括拉帕替尼)，以及与血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子结合的阿柏西普治疗时。此外，免疫检查点抑制剂(易普利姆玛、尼沃单抗和帕博利珠单抗)可引起免疫介导的结肠炎。 (参见“检查点抑制剂免疫治疗的患者选择标准与相关毒性”，关于‘腹泻/结肠炎’一节)

CRD可能严重影响日常活动能力，在某些情况下甚至可能危及生命；经常需要住院才能获得足够的支持治疗。CRD的其他后果包括生存质量下降、延误化疗以及降低对化疗方案的依从性(如果化疗是以治愈为目的，这可能会影响长期结局)。(参见上文‘引言’)

●应评估CRD患者的大便次数和粪便组成(如果相关，还应评估造瘘口排出物的量和稠度)(表 1)，以及提示“有并发症的”腹泻的症状或体征，如绞痛、2级或更严重(表 3)的恶心或呕吐、体能状态下降、发热、头晕、低血压、中性粒细胞减少、出血、脱水、胸痛和既往因CRD入院。(参见上文‘病史和体格检查’)

●大多数3/4级腹泻患者及有并发症的1/2级腹泻患者需要入院接受静脉输液、心血管状况监测，并对电解质进行连续评估。然而，若患者存在3级腹泻且尚未经洛哌丁胺充分治疗，且无脱水征象，则可在家中进行治疗，并连续评估疗效及是否发生并发症，若发生并发症，则可能需要住院治疗或靶向治疗。根据严重程度和恶化因素评估和治疗CRD的推荐流程见图(流程图 1)。(参见上文‘根据腹泻的严重程度和其他恶化因素进行治疗’)

●实验室检查(标准生化筛查、全血细胞计数和包含镁在内的电解质系列检查)应针对CRD的并发症和病因。对于重度(3-4级)腹泻、持续性轻至中度(1-2级)腹泻，或腹泻伴中性粒细胞减少、发热或便血的患者，需行血培养、粪便培养以及艰难梭菌产毒菌株的诊断性检测。血性腹泻患者需要额外检测2种潜在病原体：肠出血型大肠埃希菌(EHEC，即大肠埃希菌O157:H7)和溶组织内阿米巴。EHEC可在特殊的平板上分离得到，也可通过粪便抗原检测或PCR识别。除了培养以外，还应检查血性大便有无志贺毒素、粪便白细胞或粪便乳铁蛋白；如果粪便白细胞/乳铁蛋白检测为阴性，推荐检测阿米巴病。(参见上文‘检查’)

对有发热、腹膜刺激征或血性腹泻的患者，还应行紧急腹部和盆腔CT扫描，并请外科医生会诊。

绝大多数患者不需内镜检查，但对难治性患者和慢性腹泻(即整个化疗周期持续存在腹泻)或血性腹泻患者则应考虑行内镜检查。(参见上文‘淋巴细胞性结肠炎’和‘难治性患者的治疗’)

●在化疗期间发生腹泻的患者也可能存在器质性病因，这可能与化疗有关或无关，因此不应忽视。这些器质性病因包括小肠细菌过度生长(SIBO)，脂肪或胆汁酸吸收不良，摄入过量山梨醇或乳糖不耐受，炎症和感染性原因，粪便嵌塞，以及胶原性结肠炎。 (参见上文‘鉴别诊断’)

●初始非药物措施包括避免可能加重腹泻的食物(表 2)；使用含有水、盐和糖的液体(如肉汤或运动饮料佳得乐)进行积极口服补液；以及摄入清流质膳食或BRAT膳食(即香蕉、大米、苹果酱和吐司)。应嘱患者不要饮酒、摄入咖啡因和含乳糖的食物(表 4)，并停用其他可能导致腹泻的药物和补充剂，如大便软化剂、轻泻药、蓟浸膏、芦荟、锯叶棕、西伯利亚人参、车前子、辅酶Q10、大剂量维生素C和绿茶。(参见上文‘一般措施’)

●我们推荐将洛哌丁胺作为CRD的初始治疗，而不是地芬诺酯-阿托品([Grade 1A](https://www.uptodate.com/contents/grade/1?title=Grade 1A&topicKey=ONC/98342))。对于轻至中度(1/2级)无并发症的CRD，我们建议初始剂量为4mg，之后每4小时2mg或每次排稀便后2mg([Grade 2C](https://www.uptodate.com/contents/grade/6?title=Grade 2C&topicKey=ONC/98342))。对于重度(3/4级)腹泻患者，并发中至重度腹绞痛、2级或更严重的恶心/呕吐(表 3)、体能状态下降、发热、脓毒症、中性粒细胞减少、明确出血或脱水的轻至中度腹泻患者，或洛哌丁胺治疗24小时后仍存在轻至中度无并发症的腹泻的患者，我们建议使用大剂量洛哌丁胺(最初4mg，之后每2小时2mg)([Grade 2C](https://www.uptodate.com/contents/grade/6?title=Grade 2C&topicKey=ONC/98342))。 (参见上文‘洛哌丁胺和地芬诺酯-阿托品’)

●对于所有洛哌丁胺治疗无效的CRD患者，我们均推荐使用奥曲肽([Grade 1B](https://www.uptodate.com/contents/grade/2?title=Grade 1B&topicKey=ONC/98342))。我们建议初治剂量为一次100或150μg，一日3次，皮下注射(或50-150μg/h，静脉给药)。如果低剂量治疗无效，则应将奥曲肽的剂量迅速升高至一次500μg，一日3次，皮下注射(极少数情况下可升高至一次2000μg，一日3次)。(参见上文‘洛哌丁胺难治性患者’)

●我们推荐下列患者接受三醋酸尿苷治疗：使用氟嘧啶类药物初始剂量后发生重度腹泻，且伴有重度骨髓抑制、黏膜炎、心脏毒性或神经毒性的患者；意外过量使用氟嘧啶类药物的患者；以及在最后一剂氟嘧啶类药物化疗后96小时内出现毒性反应的患者([Grade 1A](https://www.uptodate.com/contents/grade/1?title=Grade 1A&topicKey=ONC/98342))。如果患者持续存在重度氟嘧啶类药物相关毒性反应(腹泻、骨髓抑制、黏膜炎、心脏毒性或神经毒性)，并且在最后一剂化疗后超过96小时才被发现，我们也建议启动三醋酸尿苷治疗([Grade 2C](https://www.uptodate.com/contents/grade/6?title=Grade 2C&topicKey=ONC/98342))。在第1剂氟嘧啶类药物所致异常严重的毒性反应恢复后，应先检测FU代谢酶的特异性高风险突变/多态性，再恢复氟嘧啶类药物治疗。 (参见上文‘三醋酸尿苷’)

●关于CRD患者口服抗生素的作用尚未达成共识。对有发热、中性粒细胞减少、低血压、腹膜刺激征或血性腹泻的患者，我们会给予静脉用抗生素。 (参见上文‘口服抗生素’)

●若洛哌丁胺和大剂量奥曲肽治疗后腹泻仍未消退，建议行上消化道内镜检查。无中性粒细胞减少性小肠结肠炎的患者(如，无盲肠炎的CT扫描证据及无中性粒细胞减少)应行可屈性乙状结肠镜检查，并行活检以评估是否存在巨细胞病毒(CMV)或艰难梭菌感染。重度溃疡可能需要给予经验性抗CMV治疗。(参见上文‘难治性患者的治疗’)

●预防性止泻治疗并不是任何化疗方案的标准方法，我们推荐不给予该治疗。只有当腹泻是唯一的剂量限制性毒性，且保持化疗的剂量强度至关重要时，才应考虑将奥曲肽长效缓释制剂(LAR)作为CRD的二级预防。(参见上文‘预防治疗是否有用？’)

●CRD患者应在保持无腹泻48小时且无需使用止泻药48小时后，才能恢复相同的化疗方案。对于所有在先前的治疗周期中出现2级或更严重腹泻(特别是有并发症的腹泻)的患者，均应强调减少剂量的必要性。(参见上文‘重新开始化疗’)