诊断横纹肌肉瘤的一个Li-Fraumeni综合征家系报道并文献复习

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7389807/

[谢 瑶 (Yao XIE)](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=XIE Y[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=29237527),* [赵 卫红 (Wei-Hong ZHAO)](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=ZHAO WH[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=29237527),* [华 瑛 (Ying HUA)](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=HUA Y[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=29237527), [孙 青 (Qing SUN)](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=SUN Q[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=29237527), and [吴 鹏辉 (Peng-Hui WU)](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=WU PH[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=29237527)

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Abstract

Li-Fraumeni综合征（LFS）为一种遗传易感肿瘤综合征，肿瘤发病年龄早，个体肿瘤发生率高。先证者为2岁6个月男童，病理诊断为左颌下胚胎型横纹肌肉瘤；其哥哥因横纹肌肉瘤去世，外祖母患乳腺癌。对患儿及部分家庭成员进行TP53基因突变检测，发现患儿存在EXON 8的错义突变：c.844C＞T（p.Arg282Trp）（杂合），患儿母亲、姐姐均检测出该突变。符合LFS诊断标准。TP53基因是比较明确的LFS致病基因。儿童患者LFS疾病谱系中最常见的依次为骨肉瘤、肾上腺皮质癌、中枢神经系统肿瘤及软组织肿瘤，其它可能相关的包括白血病、淋巴瘤等。LFS患者有较大的几率患二次甚至多次肿瘤。因此对于儿童肿瘤患者，尤其是某些具有遗传易感性的肿瘤，有必要进行遗传学评估，如果存在TP53基因突变，治疗上则应当更为积极，并对LFS家系进行系统监测管理。

Keywords: 肿瘤, 遗传, TP53基因, Li-Fraumeni综合征, 儿童

Li-Fraumeni综合征（Li-Fraumeni syndrome, LFS）于1969年首次报道，是一种典型的遗传易感肿瘤综合征，呈常染色体显性遗传，又被称为SBLA（sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland cancer）综合征，与其最为相关的疾病为肉瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌，也可为白血病、淋巴瘤、肾母细胞瘤等[1]。LFS发病与基因遗传学改变密切相关，关于LFS的致病基因，尽管有CHEK2、BRCA1基因与Li-Fraumeni综合征发病关系的报道，但目前认为TP53基因是比较明确的LFS致病基因，大约70%的患者存在TP53基因[2-4]。

LFS在国内研究较少。以Li-Fraumeni综合征为关键词检索万方数据库，共检索出中文期刊文献10篇，其中仅1篇报道3例乳腺癌患者检出TP53基因改变[5]，其余9篇为综述国外的研究进展；中国知网检索出相关中文期刊文献12篇，除去重复文献及国外文献翻译或文摘，仅1篇相关综述。而PubMed关于LFS的报道中仅1篇为LFS在中国大陆人群的家系报道[6]，该家系6名成员被诊断不同肿瘤，包括乳腺癌、成神经管细胞瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、脉络丛乳头状癌。因此，为了提高对LFS的认识和有效的监测、管理，本文对一个存在遗传因素的横纹肌肉瘤家系进行报道和文献复习，探讨Li-Fraumeni综合征的临床特点。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

先证者，男，2岁6个月，发现左颌下肿物1月余。患儿2岁2个月出现打鼾，2岁5个月发现左颌下无痛性肿物，并进行性增大，患儿逐渐出现发音障碍、日间张口呼吸及夜间憋醒。面颊部CT提示左侧咽旁间隙占位性病变。全麻下行“左口底、咽旁肿块切取活检术+气管切开术”，病理提示胚胎型横纹肌肉瘤。术后未予特殊治疗，左下颌肿物较前增大，1个月后复查头颈部CT提示左颌下横纹肌肉瘤伴囊变坏死，口底、舌根、腺样体及左侧颌下腺、咽鼓管圆枕受侵可能性大。诊断：左颌下胚胎型横纹肌肉瘤（T2bNxM0，TNM3期），病理分期Ⅲ期，临床中危。VAC（长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺）化疗2疗程后行病灶部位Ⅰ-125放射性粒子植入术，术后交替予VAC、VI（长春新碱+伊利替康）方案化疗，目前仍在治疗中。

患儿父母非近亲结婚，患儿哥哥3岁时经病理确诊为多形型横纹肌肉瘤，治疗无效死亡；姐姐及弟弟体健。患儿外祖母于43岁时确诊乳腺癌，乳腺癌术后同年被诊断出结肠癌症。

1.2. TP53基因突变检测

征得患儿家长知情同意，采集患儿及其父母、姐弟的外周血标本，用Sanger基因测序方法行TP53基因突变检测。

2. 结果

患儿及其母亲、姐姐均存在TP53基因EXON 8的错义突变：c.844C > T(p.Arg282Trp)（杂合），患儿父亲及弟弟未检出该变异，见图 1。

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先证者及其父母、姐姐的TP53基因测序结果

患儿及其母亲、姐姐的TP53基因均检出c.844C＞T(p.Arg282Trp)杂合突变（突变位点如箭头所示），患儿父亲未检出该变异。

3. 讨论

LFS是一种遗传易感性肿瘤综合征，肿瘤发病年龄早，个体肿瘤发生率高[7]。最早于1988年由Li和Fraumeni发表的LFS诊断标准[8]需要同时符合以下2个条件：（1）先证者45岁前确诊肉瘤；（2）一名一级或二级亲属在45岁前确诊任何类型的癌症或者任何年龄确诊肉瘤。2009年更新的Chompret诊断标准[9]进一步扩大了疾病范围，其诊断符合以下标准中的任意一条即可：（1）先证者在46岁以前诊断为LFS疾病谱系（包括软组织肉瘤、骨肉瘤、绝经前乳腺癌、脑肿瘤、肾上腺皮脂瘤、白血病或者肺细支气管肺泡癌）中的任何疾病，并且至少有1名一级或二级亲属在56岁前确诊LFS谱系疾病（如果先证者患乳腺癌则家系患病中不包括乳腺癌）；（2）先证者患多种肿瘤（多种乳腺肿瘤除外）且其中2种属于LFS谱系肿瘤，最早发现的肿瘤于46岁以前发病；（3）先证者如果为肾上腺皮质癌或者脉络丛肿瘤，则无论家系是否患病。2015年Bougeard等[10]发表的一篇法国人群大样本研究纳入1 730例LFS患者，首次肿瘤发生的平均年龄为24.9岁，41%的患者在18岁以前即确诊肿瘤；在儿童患者中，LFS疾病谱系中最常见的依次为骨肉瘤、肾上腺皮质癌、中枢神经系统肿瘤及软组织肿瘤，发病率分别为30%、27%、26%及23%；而成人发病率最高的为乳腺癌（79%）及软组织肿瘤（27%）。本文先证者于2岁被诊断为横纹肌肉瘤，其哥哥在3岁被诊断为横纹肌肉瘤，其外祖母于43岁被诊断为乳腺癌，符合LFS诊断标准，也符合儿童LFS患者疾病谱系的特点。

TP53基因是比较明确的LFS致病基因，位于17p13.1，作为一种抑癌基因，它可以转录产生P53蛋白，该蛋白可以延迟细胞周期进程，为细胞修复提供机会。TP53变异的情况下，细胞内损伤的DNA得不到修复，进而引起细胞癌变，也是这类患者对于抗肿瘤药物反应不良及预后不佳的原因；而且存在TP53基因突变的LFS患者患二次肿瘤的几率明显高于该基因正常的患者[10-11]。目前已经发现20余种TP53基因的变异，以缺失突变最为常见。6个热点突变可见于20%的TP53突变患者，包括p.R175H、p.G245S、p.R248Q、p.R248W、p.R273H及p.R282W[12-13]。本文所报道家系中的TP53基因改变就属于6个常见热点突变之一。

LFS患者有较大的几率患二次甚至多次肿瘤。1998年Hisada等[14]发现，200例LFS患者中15%罹患二次肿瘤，4%罹患三次肿瘤，2%的患者罹患四次肿瘤；而2007年日本报告1例患者共出现9次不同部位的原发性肿瘤[15]。因此，应对LFS家系的患者进行系统监测管理：定期体格检查、血液学检查及影像学检查，以早期发现二次肿瘤[16]。2016年加拿大学者研究发现，予以定期监测TP53突变的LFS患者5年生存率从59.6%提高到88.8%[17-18]。2017年3月Alderfer等[19]发表一项针对LFS患者家庭成员的调查，12名12~25岁的被调查者均认为需要向LFS患者的家庭成员提供基因及肿瘤相关检查，然而最终是否接受检查则取决于个人意愿；同时该研究发现，在最终实际接受检查的人群中，上述检查并未对其后续生活带来负面影响。NCCN（美国国立癌症网络）甚至发表了基因相关的乳腺癌及卵巢癌的风险评估相关指南，并且在2017年进行了更新[20-21]。一旦确诊患有LFS，即对患者家庭成员进行筛查，乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤等肿瘤可能在无症状时即被发现；而对LFS患者家庭成员中TP53突变基因携带者自幼进行早期疾病监测，可早期诊断的疾病更加广泛，包括乳腺癌、软组织肉瘤、脑部肿瘤、骨肉瘤、肾上腺皮质癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胃癌、肾母细胞瘤、肝癌、肺癌、黑色素瘤及胰腺癌[22]。因此，本文先证者及其母亲、姐姐都应定期系统监测。LFS家系中儿童（0~18岁）的肿瘤筛查方案（Toronto方案）见表 1 [16]。需要着重强调的是，儿童肿瘤的危险因素目前仍难以全面评估，强烈推荐对存在TP53基因改变或者已有明确肿瘤（符合LFS诊断）的儿童进行终生随访及肿瘤检测。

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Li-Fraumeni综合征家系的肿瘤早期监测方案

总之，越来越多的学者认为LFS在儿童肿瘤的发病中占有重要地位[16]。对于儿童肿瘤患者，尤其是某些具有遗传易感性的肿瘤，在明确诊断的同时有必要进行遗传学评估，尤其是进行TP53基因检测。如果存在TP53基因突变，治疗上则应当更为积极，并采取适当措施优化患儿及家庭成员管理。

Biography

谢瑶, 女, 博士, 医师

Funding Statement

北京大学第一医院青年基金（2017QN03）